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Neues Werkzeug für gezielten Proteinabbau

Wissenschaftler entwickeln eine neue Methode, mit der sich jedes beliebige Protein aus jeder Art von Zelle direkt und schnell entfernen lässt

An fast allen wichtigen Prozessen in unserem Körper sind Proteine beteiligt, und Störungen ihrer Funktion verursachen Krankheiten. Um zu verstehen, wie einzelne Proteine arbeiten, entfernen Forscher sie aus einer Zelle und analysieren die Effekte. Bisher gab es dafür prinzipiell zwei Methoden: die Genschere CRISPR/Cas und die RNA-Interferenz. Sie wirken auf der Ebene von DNA beziehungsweise RNA. Ihr Einfluss auf Proteine ist allerdings indirekt und braucht Zeit. Wissenschaftler aus Deutschland und Großbritannien präsentieren jetzt eine neue Methode, genannt Trim-Away, mit der es möglich ist, Proteine direkt und schnell aus jeder Art von Zelle zu entfernen. Da Trim-Away zwischen verschiedenen Varianten eines Proteins unterscheiden kann, eröffnet es neue Ansätze für die Therapie von Krankheiten.

In jeder lebenden Zelle sind Zigtausende Proteine am Werk. Ihr Repertoire reicht von der Katalyse biochemischer Reaktionen über das Ausformen der Zelloberfläche bis hin zum Senden und Empfangen von Signalen. In ihrer Funktion gestörte Proteine verursachen zahlreiche Krankheiten wie Krebs oder Neurodegeneration. Daher wollen Molekularbiologen verstehen, wie Proteine in ihrem natürlichen Umfeld – der Zelle – arbeiten.
Um die Funktion eines Proteins zu erforschen, ist eine der wichtigsten Strategien, es aus der Zelle zu entfernen und zu untersuchen, wie sich dies auf zelluläre Prozesse auswirkt. Die dafür genutzten Techniken CRISPR/Cas und RNA-Interferenz (RNAi) schalten zwar die Produktion eines Proteins effizient ab. Allerdings beeinflussen sie die Menge eines Proteins nur indirekt. Außerdem sind sie nicht auf jede Art von Zelle und Protein anwendbar. Bisher gab es keine allgemein geeignete Methode, die diese Beschränkungen überwinden konnte.
Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen und am Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge (Großbritannien) ist es jetzt gelungen, eine neue Methode zu entwickeln, die sich Trim-Away nennt («wegschneiden»). «Mit Trim-Away ist es erstmals möglich, so ziemlich jedes beliebige Protein in jedem beliebigen Zelltyp abzubauen», erläutert Melina Schuh, Direktorin am MPI für biophysikalische Chemie. «Es ist sehr einfach anzuwenden und entfernt Proteine in nur wenigen Minuten. Das ist bedeutend schneller als alles, was sich mit CRISPR/Cas oder RNAi erreichen lässt – mit diesen Techniken dauert es typischerweise Stunden bis Tage, bis ein Protein entfernt ist. Das gibt der Zelle Zeit, Wege zu finden, den Verlust zu kompensieren. Das verschleiert manchmal die tatsächlichen Effekte. Außerdem eignen sich CRISPR/Cas und RNAi nicht, um langlebige Proteine und Proteine aus Primärzellen zu untersuchen. Mit Trim-Away können wir diese Lücke nun schließen.» «Wir können jetzt im Prinzip jede beliebige Zelle aus dem Körper nehmen und Proteine in dieser Zelle schnell zerstören, um die Auswirkungen auf zelluläre Prozesse unmittelbar zu untersuchen», ergänzt Erstautor Dean Clift.

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Ein starkes Team

In der Pharmazie ist es wichtig zu verstehen, wie ein medizinischer Wirkstoff mit körpereigenen Stoffen reagiert. Doch bisher sind nur Messungen nach Ablauf der Reaktion möglich – wie die Interaktion im Einzelnen genau vonstattengeht, ist unklar. Fraunhofer-Wissenschaftler haben jetzt eine Technik entwickelt, mit der sich chemische Reaktionen von Anfang bis Ende auf Einzelmolekülniveau beobachten lassen.

Alles, was man dafür braucht, sind winzige Probetröpfchen der Wirkstoffe – so klein, dass sie gerade noch mit dem Auge sichtbar sind. Legt man eine elektrische Spannung an, verändern die Tröpfchen ihre Form, lassen sich auseinanderziehen, hin und her bewegen oder spalten. Das zugrundeliegende physikalische Prinzip nennt sich Elektrobenetzung oder Englisch «Electrowetting»: Ein elektrisches Feld wirkt auf die elektrischen Ladungen in den Tröpfchen. So können die Tropfen gezielt gehandhabt werden.

Mit Elektrobenetzung lassen sich auch zwei unterschiedliche Probentröpfchen zu einem vereinigen. «Der Clou ist, dass es uns jetzt erstmals gelungen ist, dabei die Abläufe bei der Interaktion der beiden Tröpfchen auf Einzelmolekülniveau zu beobachten – und somit die gesamte Prozesskette zu erfassen», sagt Lorenz Sparrenberg, der am Fraunhofer-Institut für Angewandte Informationstechnik FIT das Forschungsprojekt leitet.

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AR-Brille unterstützt Arzt bei Tumoroperationen

Bösartige Tumore bilden oftmals Metastasen, die sich über das Lymphknotensystem im ganzen Körper ausbreiten. Die genaue Lage solcher Knoten bestimmen zu können, um sie anschließend komplett zu entfernen, verlangt von Ärzten viel operatives Geschick. Fraunhofer-Forscher haben eine Navigationshilfe entwickelt, die den Medizinern den Eingriff erleichtert: 3D-ARILE ist ein Augmented-Reality(AR)-System, das die exakte Position des Lymphknotens über eine Datenbrille virtuell einblendet.

Die Zahl der Hautkrebsbehandlungen in Krankenhäusern hat nach Angaben des Statistischen Bundesamts in den vergangenen Jahren stark zugenommen. Besonders gefürchtet ist der schwarze Hautkrebs, das maligne Melanom. Die Krebszellen können beispielsweise von der Lymphe in die Lymphknoten transportiert werden. Dort wachsen dann Tochtergeschwülste heran, sogenannte Metastasen. Betroffen sind zunächst Schildwächterlymphknoten. Diese liegen im Abflussgebiet der Lymphflüssigkeit eines bösartigen Tumors an erster Stelle. Sind sie mit Krebszellen befallen, haben sich wahrscheinlich bereits weitere Metastasen gebildet. Daher spielen Schildwächterlymphknoten bei der Diagnose und Therapie bestimmter Krebsarten wie dem Haut-, dem Brust- und dem Prostatakrebs eine entscheidende Rolle. Ärzte untersuchen die Knoten nach dem Herausschneiden des Tumors, um zu prüfen, ob er bereits gestreut hat.
Trotz neuer Erkenntnisse in der Medizin ist es für Ärzte während einer Operation noch immer problematisch, die exakte Lage von Schildwächterknoten auszumachen und zu erkennen, ob tatsächlich der befallene Lymphknoten vollständig entfernt wurde. Mit 3D-ARILE liefern Forscher des Fraunhofer-Instituts für Graphische Datenverarbeitung IGD den Medizinern eine Navigationshilfe für das Entfernen der Knoten. Bei dem Projekt kooperieren die Darmstädter Wissenschaftler mit der Dermatologie der Universitätsklinik Essen und der Trivisio Prototyping GmbH.

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Mikroskopie: Scharfer Blick auf empfindliche Proben

Neues Multifunktions-Elektronenmikroskop am KIT kann Strukturen in empfindlichen Materialien aufspüren

Atomgenau hinsehen, kann für einen Materialforscher entscheidend sein – egal ob es um organische Solarzellen, Zement oder optische Schaltkreise geht. Mikroskope, die statt Licht Elektronen nutzen, sind daher das Werkzeug der Wahl – für robuste Materialien. Empfindliche Materialien werden dagegen durch die Beleuchtung mit energiereichen Elektronen geschädigt. Am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) hat nun ein Elektronenmikroskop den Betrieb aufgenommen, welches auch mit «weichen» Elektronen eine hohe Auflösung erreicht.

«Das neue Multifunktions-Elektronenmikroskop ergänzt die vorhandenen Geräte am KIT und öffnet neue Forschungshorizonte», unterstreicht Professorin Dagmar Gerthsen, Leiterin des Laboratoriums für Elektronenmikroskopie (LEM) am KIT. «Das neue Mikroskop vereint verschiedene Werkzeuge in einem Gerät und erlaubt es damit in wenigen Arbeitsschritten komplementäre Informationen über eine Probe zu gewinnen.»

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