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Von den Bakterien abgeschaut

ForscherInnen bauen im Labor eine «Molekulare Nadel» nach

Inspiriert vom komplexen wie wirkungsvollen Infektionsapparat von Bakterien entwickelten Wiener ForscherInnen ein neues biotechnologisches Werkzeug. Die «molekulare Nadel» könnte in Medizin und Nanotechnologie Anwendungen finden – und tödliche Krankheiten wie diverse Formen von Krebs besiegen helfen.

Molekulare Maschinen sind Makromoleküle, die in Tier- oder Pflanzenzellen Bewegungen ausführen und damit bestimmte mechanische Funktionen erfüllen. So nutzen beispielsweise Bakterien winzige Nadeln, um Zellen anzubohren. Trotz ihrer komplexen Strukturen zählen Molekulare Maschinen zu den ursprünglichsten Grundbausteinen des Lebens. Viele existieren schon seit Milliarden von Jahren und sind perfekt an ihre Umgebung und ihre jeweilige Funktion angepasst. Auch die größten Seuchen der Menschheitsgeschichte verdanken ihre tödliche Wirkung einer sehr erfolgreichen Molekularen Maschine. Das «Type III Secretion System» (T3SS) sogenannter gramnegativer Bakterien, zu denen die Erreger von Pest, Cholera und Typhus ebenso gehören wie Salmonellen, ist ein perfekt ausgeklügelter Infektionsapparat:  Molekulare Strukturen, die hohlen Nadeln ähneln, ragen aus der Bakterienwand, torpedieren die Wand einer Wirtszelle und transportieren krankmachende Proteine in das Innere. Die Infektion breitet sich erfolgreich aus. Ein internationales Forschungsteam der Wiener Institute IMP und IMBA, sowie der Hamburger Institute CSSB und UKE in Zusammenarbeit mit dem Bostoner MIT rund um Thomas Marlovits konnte nun einen vereinfachten, aber funktionsfähigen «Bausatz» dieser Molekularen Maschine beschreiben und sogar nachbauen, wie das Wissenschaftsjournal Nature Communications aktuell berichtet.

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Wie Killerzellen Tumoren den Garaus machen

Die Immuntherapie bei Krebs feiert erste Erfolge – bei den ihr zugrundeliegenden Wirkmechanismen gibt es jedoch noch viele Wissenslücken. ETH-Forschende zeigen nun bei Mäusen mit Weichteiltumoren, wie körpereigene Killerzellen die Tumore anhand von Schläfer-Viren im Genom aufspüren.

Fabio Bergamin

F8-TNF heisst der vielversprechende Wirkstoff. In die Blutbahn injiziert, lockt er Killerzellen des körpereigenen Immunsystems zu Weichteilkrebsgeschwüren (Sarkomen), worauf die Killerzellen den Tumoren den Garaus machen. Forschende der ETH Zürich unter der Leitung von Dario Neri, Professor am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, haben F8-TNF vor vier Jahren entwickelt. In der Zwischenzeit konnten sie zeigen, dass er in Kombination mit einem Chemotherapeutikum in Mäusen Sarkome komplett heilen kann. Eine solche Heilung ist mit dem Chemotherapeutikum alleine oder mit anderen Therapieansätzen nicht möglich. Ein mit F8-TNF eng verwandter Wirkstoff wird mittlerweile im Rahmen von klinischen Studien bei Menschen getestet.

Das aus zwei Untereinheiten bestehende F8-TNF-Molekül arbeitet ähnlich wie ein Ladendetektiv: So wie ein Detektiv einen Ladendieb aufspürt und ihn bis zum Eintreffen der Polizei festhält, erkennt das Molekül mit seiner F8-Untereinheit Krebszellen. Mit seinem TNF-Teil lockt es Killerzellen (cytotoxische T-Zellen) an. TNF ist ein Botenstoff des Immunsystems.

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Resistente Krebszellen: Forscher entschlüsseln 3D-Struktur von Arzneistofftransporter

Arzneimittelresistenzen sind nicht nur bei der Behandlung von Infektionskrankheiten ein grosses Problem. Auch bei Krebserkrankungen gefährden sie den Erfolg einer Chemotherapie. Ein Grund dafür sind sogenannte Transportproteine, welche die Wirkstoffe aus den Zellen «herauspumpen». Forscher vom Biozentrum der Universität Basel und der ETH Zürich haben nun erstmals die dreidimensionale Struktur eines wichtigen Arzneimitteltransporters auf atomarer Ebene aufgeklärt. Die nun in «Nature» publizierten Ergebnisse liefern die Grundlage, zukünftig solchen Resistenzen entgegenzuwirken.

Im Laufe der Evolution hat der menschliche Körper vielfältige Strategien entwickelt, mit denen er sich vor schädlichen Substanzen schützt. So befinden sich im Darm, der Plazenta aber auch der Blut-Hirn-Schranke winzige Transportproteine, die die Aufnahme von Giftstoffen verhindern, indem sie diese aus den Zellen des Gewebes wieder «herauspumpen». Dieser Schutzmechanismus ist jedoch ein zweischneidiges Schwert, wenn es um die Therapie von Krankheiten geht. Denn solche Transportproteine schleusen auch eine Vielzahl unterschiedlichster Medikamente aus den Zellen. Dies ist ein Grund dafür, warum Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika unempfindlich werden können. Diese Resistenzen stellen heutzutage ein grosses Problem bei der Krebstherapie dar.

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Möglicher Ansatz für neue Antibiotika entdeckt

Zwei Forschungsteams aus Bern und Zürich haben eine neue Methode entwickelt, um einen Einblick in einen bislang kaum erforschten Teil der bakteriellen Proteinherstellung zu erhalten. Die Resultate könnten bei der Entwicklung neuer Antibiotika helfen.

Ribosomen sind die «Fabriken» der Zelle und für die Produktion von Proteinen zuständig. Sie entsprechen einer komplexen Maschinerie aus ribosomalen RNA-Molekülen und diversen ribosomalen Proteinen. So lange diese Fabriken funktionieren, werden tief im Zentrum des Molekülkomplexes unablässig Aminosäuren zu Proteinketten zusammengesetzt, die sich allmählich durch den sogenannten Ribosomal Exit Tunnel herauswinden. Manchmal allerdings kommt das «Montageband» ins Stocken. Die Proteine bleiben im Exit-Tunnel stecken und die ganze Maschinerie wird blockiert.

Der Vorgang, mit dem englischen «Stalling» bezeichnet, wird schnell bedrohlich für die Zelle, wenn viele Ribosomen betroffen sind. Aus diesem Grund ist Stalling eine effiziente Strategie von Antibiotika, um Bakterien-Zellen abzu
töten. Über die Hälfte der natürlich vorkommenden Antibiotika zielt auf die Ribosomen ab. Ein vielversprechender Weg zur Entwicklung neuer Wirkstoffe führt deshalb über die Analyse des Mechanismus, wo und wie genau diese Antibiotika die Proteinfabrik zum Stillstand bringen. Dies ist nötig, um die weltweit zunehmenden multiresistenten Keime zu bekämpfen, die sich aus einem breiten und häufig unangemessenen Einsatz von Antibiotika bei Mensch und Tier ergeben. «Es braucht daher einen gezielten Einsatz von neuen Antibiotika, um diese Resistenzen umgehen zu können», sagt Prof. Norbert Polacek vom Departement Chemie und Biochemie der Universität Bern und Gruppenleiter im Nationalen Forschungsschwerpunkt «RNA & Disease». Gemeinsam mit der Gruppe von Prof. Jonathan Hall vom Departement für Chemie und angewandte Biowissenschaften der ETH Zürich hat er nun einen möglichen Ansatz für neue Antibiotika entdeckt. Die Studie wurde im Fachjournal «Nucleic Acids Research» publiziert.

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