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Resistente Krebszellen: Forscher entschlüsseln 3D-Struktur von Arzneistofftransporter

Arzneimittelresistenzen sind nicht nur bei der Behandlung von Infektionskrankheiten ein grosses Problem. Auch bei Krebserkrankungen gefährden sie den Erfolg einer Chemotherapie. Ein Grund dafür sind sogenannte Transportproteine, welche die Wirkstoffe aus den Zellen «herauspumpen». Forscher vom Biozentrum der Universität Basel und der ETH Zürich haben nun erstmals die dreidimensionale Struktur eines wichtigen Arzneimitteltransporters auf atomarer Ebene aufgeklärt. Die nun in «Nature» publizierten Ergebnisse liefern die Grundlage, zukünftig solchen Resistenzen entgegenzuwirken.

Im Laufe der Evolution hat der menschliche Körper vielfältige Strategien entwickelt, mit denen er sich vor schädlichen Substanzen schützt. So befinden sich im Darm, der Plazenta aber auch der Blut-Hirn-Schranke winzige Transportproteine, die die Aufnahme von Giftstoffen verhindern, indem sie diese aus den Zellen des Gewebes wieder «herauspumpen». Dieser Schutzmechanismus ist jedoch ein zweischneidiges Schwert, wenn es um die Therapie von Krankheiten geht. Denn solche Transportproteine schleusen auch eine Vielzahl unterschiedlichster Medikamente aus den Zellen. Dies ist ein Grund dafür, warum Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika unempfindlich werden können. Diese Resistenzen stellen heutzutage ein grosses Problem bei der Krebstherapie dar.

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Möglicher Ansatz für neue Antibiotika entdeckt

Zwei Forschungsteams aus Bern und Zürich haben eine neue Methode entwickelt, um einen Einblick in einen bislang kaum erforschten Teil der bakteriellen Proteinherstellung zu erhalten. Die Resultate könnten bei der Entwicklung neuer Antibiotika helfen.

Ribosomen sind die «Fabriken» der Zelle und für die Produktion von Proteinen zuständig. Sie entsprechen einer komplexen Maschinerie aus ribosomalen RNA-Molekülen und diversen ribosomalen Proteinen. So lange diese Fabriken funktionieren, werden tief im Zentrum des Molekülkomplexes unablässig Aminosäuren zu Proteinketten zusammengesetzt, die sich allmählich durch den sogenannten Ribosomal Exit Tunnel herauswinden. Manchmal allerdings kommt das «Montageband» ins Stocken. Die Proteine bleiben im Exit-Tunnel stecken und die ganze Maschinerie wird blockiert.

Der Vorgang, mit dem englischen «Stalling» bezeichnet, wird schnell bedrohlich für die Zelle, wenn viele Ribosomen betroffen sind. Aus diesem Grund ist Stalling eine effiziente Strategie von Antibiotika, um Bakterien-Zellen abzu
töten. Über die Hälfte der natürlich vorkommenden Antibiotika zielt auf die Ribosomen ab. Ein vielversprechender Weg zur Entwicklung neuer Wirkstoffe führt deshalb über die Analyse des Mechanismus, wo und wie genau diese Antibiotika die Proteinfabrik zum Stillstand bringen. Dies ist nötig, um die weltweit zunehmenden multiresistenten Keime zu bekämpfen, die sich aus einem breiten und häufig unangemessenen Einsatz von Antibiotika bei Mensch und Tier ergeben. «Es braucht daher einen gezielten Einsatz von neuen Antibiotika, um diese Resistenzen umgehen zu können», sagt Prof. Norbert Polacek vom Departement Chemie und Biochemie der Universität Bern und Gruppenleiter im Nationalen Forschungsschwerpunkt «RNA & Disease». Gemeinsam mit der Gruppe von Prof. Jonathan Hall vom Departement für Chemie und angewandte Biowissenschaften der ETH Zürich hat er nun einen möglichen Ansatz für neue Antibiotika entdeckt. Die Studie wurde im Fachjournal «Nucleic Acids Research» publiziert.

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Eine neue T-Zellen-Population zur Krebsimmuntherapie

Forschende der Universität Basel beschreiben erstmals eine neue T-Zellen-Population, die Tumorzellen erkennen und töten kann. Die Open-Access-Zeitschrift eLife hat die Resultate veröffentlicht.

T-Lymphozyten (kurz T-Zellen) haben die Aufgabe, Keime ausfindig zu machen und den Körper vor Infektionen zu schützen. Eine zweite wichtige Funktion der T-Zellen besteht darin, den Körper von schädigenden Zellen wie Tumorzellen zu befreien. T-Zellen können Tumorzellen identifizieren, da sich diese dem Immunsystem anders als gesunde Zellen präsentieren. Für die Erkennung müssen auf der Oberfläche der T-Zellen sogenannte T-Zell-Rezeptoren (TZR) ausgebildet werden. Jeder Rezeptor interagiert dann mit spezifischen Molekülen auf der Oberfläche der Zielzelle.

Eines der Moleküle, das durch die TZR erkannt wird, ist das Molekül MHC-Klasse-1 ähnliche MR1, welches man bisher nur mit der Erkennung von infizierten Zellen in Verbindung brachte. Bis heute war nicht bekannt, dass MR1 auch Krebszellen erkennen kann.

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Ein neuer Ansatz zur Bekämpfung von Angstzuständen, Schmerzen und Entzündungen

Körpereigene Cannabinoide (Endocannabinoide) spielen eine wichtige Rolle im Gehirn und Immunsystem. Berner Forschende des Nationalen Forschungsschwerpunktes (NFS) «TransCure» haben nun einen neuen Weg gefunden, um das Endocannabinoid-System zu beeinflussen. Im Tiermodell konnten entzündungshemmende, schmerzstillende wie auch angstlösende Effekte erzielt werden.

Endocannabinoide sind fettsäureähnliche Substanzen, die vom Körper produziert werden. Sie aktivieren spezifische Cannabinoid-Rezeptoren und können unter anderem entzündungshemmend oder schmerzstillend wirken. Ähnliche therapeutische Effekte zeigen Cannabis oder Tetrahydrocannabinol (THC) in der klinischen Anwendung – sie sind jedoch mit Nebenwirkungen behaftet. Die körpereigenen Cannabinoide hingegen werden dann in den Zellen produziert, wenn der Körper sie braucht, und können somit nicht überdosiert werden.
Das Endocannabinoid-System gilt als vielversprechend, um neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln, etwa bei Erkrankungen des Nervensystems. Seit Jahren untersucht das Forschungsteam um Jürg Gertsch vom Institut für Biochemie und Molekulare Medizin der Universität Bern im Rahmen des vom SNF finanzierten Forschungsschwerpunktes «TransCure» die Möglichkeit, Endocannabinoide im Gehirn selektiv zu aktivieren, um neuropsychiatrische Erkrankungen – zum Beispiel Angstzustände – zu behandeln. In Zusammenarbeit mit einem internationalen Forschungsteam ist es der Berner Forschungsgruppe um Gertsch nun gelungen, erstmals im Gehirn von Mäusen mittels neuartiger Inhibitoren (Hemmstoffe) den Transportweg von Endocannabinoiden zu blockieren. Dies führte zu positiven Effekten auf das Stressverhalten und Immunsystem der Mäuse. Sowohl entzündungshemmende, schmerzstillende wie auch angstlösende Effekte wurden beobachtet.

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